INTRODUCCIÓN A LAS ENFERMEDADES RARAS
Manuel Cruz Hernández
Catedrático de Pediatría

Preámbulo con ilusión y esperanza

Es un honor la colaboración con esta institución y un verdadero reto participar en esta Jornada. Lo acepto porque estoy entre los que han visto nacer este gran capítulo de las enfermedades raras (ER) en la medicina actual. Como docente y como pediatra consultor me vi obligado a la aceptación de sus peculiaridades y pude recibir la recompensa de algunos casos beneficiados por el cuidado en su prevención, diagnóstico o tratamiento, pero en conjunto predominaron las dificultades. Sin embargo, las tribulaciones han generado constancia y ésta ha sido motivo de superación y esperanza.

Cada vez más, las ER han manifestado que son un tema de gran complejidad, donde queda mucho que hacer. Jornadas como la presente pueden dar un renovado aliento, en las distintas cuestiones pendientes. Vaya por delante mi sentimiento de ilusión y esperanza, porque los profesionales que asumimos el reto de atender a personas con ER disfrutamos de un gran privilegio y es que cada día los pacientes y sus familias nos transmitieron su capacidad para luchar frente a una patología grave de tratamiento no siempre eficaz y en todo caso largo y costoso.

Apuntes conceptuales y epidemiológicos

Como saben, una ER es una enfermedad de baja prevalencia, poco común o minoritaria, con una incidencia por debajo del 5/10.000 habitantes. Esta cifra puede variar según las condiciones ambientales. Por ejemplo, el llamado clásicamente linfoma de Burkitt es una enfermedad rara aquí, pero no es así en el África Central. Igualmente, entre nosotros la drepanocitosis era excepcional. Ahora esta peculiar anemia hemolítica, debida a la existencia de una hemoglobina anormal, dado el actual aumento de las personas de etnia negra, resulta tan frecuente, que incluso se practica una prueba de cribado en el recién nacido para su conocimiento temprano.

Así mismo, el concepto de ER pueda cambiar según el grupo de edad. En el niño todos los tumores malignos, incluida la leucemia (4 casos por cada100.000 niños cada año), y en especial las neoplasias del sistema nervioso, tienen una incidencia propia de una ER, La esclerosis múltiple es ER en la edad infantil, pero en el adulto su incidencia es mayor de 7 casos por 10.000 habitantes.
Por otra parte, desde hace unas tres décadas existe información sobre un incremento de las ER. En parte este preocupante dato es relativo, porque la persona afecta ya no es secuestrada o escondida. Al contrario, a menudo la familia o la misma persona afecta muestran su defecto como denuncia por la mala atención recibida. Así mismo, resalta de forma progresiva este grupo de trastornos conforme baja la marea de la restante patología, como las infecciones. Y también por el aumento de la supervivencia. La vida media aumenta para todos y también para muchas de las personas afectas de ER, si bien a cambio de la paradoja del progreso médico: el aumento de la cronicidad y de las secuelas o de los efectos adversos, como precio por salvar la vida.

Parece existir un aumento real de las ER. ¿Por qué? : por un lado persiste la patología prenatal debida a numerosas y cambiantes noxas ambientales, lo mismo que a los factores genéticos, algunos todavía mal conocidos. Y en todas las edades, de manera continuada, se suman exponencialmente nuevas causas. No hace mucho, unos 50 años, se celebró como un gran avance la ratificación del papel de la herencia y el conocimiento de las cromosomopatías clásicas (síndromes o personas Down, Turner, Lejeune, Klinefefelter, Patau o Edward), las embriopatías por metabolitos (fenilcetonuria, galactosemia), las radiaciones, los virus (rubeola, CMV) y varios fármacos como la talidomida, por ejemplo.

Incluso algo más tarde se aprendió la intervención en las ER de los trastornos psicosociales. Esta nueva morbilidad psicosocial es muy diversa. Lo que ahora interesa es que puede presentarse como una ER. Como el niño que no crece porque sufre una carencia afectiva. O bien el niño que presenta trastornos de conducta y de salud de varios tipos y que al final se justifican como un efecto más de la nueva epidemia de la violencia, con su cortejo de accidentes, abuso. acoso y maltrato. Otras veces la ER no será otra cosa que una forma del síndrome de Münchhausen, de patología falsa, simulada por la madre o por otras personas próximas. En ocasiones las anomalías de la conducta o de la adaptación a la escuela del niño ofrecen un escenario raro, que al final se podrá aclarar. Por otro lado, algunos trastornos cromosómicos apenas muestran otros síntomas que un retraso en las adquisiciones o en el lenguaje.

Gracias al progreso la ER ha pasado de estar confinada en una especie de museo de la vieja medicina clínica a un plano destacado de la actualidad científica, profesional y sanitaria. Apenas es necesario proclamar que cada una de estas anomalías, de forma aislada es ciertamente rara, pero sumadas las más de 7.000 que existen, en números redondos, constituyen un gran capítulo, que está llamando la atención de instituciones y profesionales. Como es sabido en España las personas afectas de ER superan los 3 millones. De ellas medio millón están en Catalunya y un 7% de los europeos presentan una ER.

Sólo por su número la ER es un problema social. Pero además, entre otras consideraciones, es a menudo una enfermedad de síntomas peculiares o poco conocidos y de difícil curación, lo que la convierte a menudo en una enfermedad crónica y con “necesidades especiales” ,Y más aún, se acompaña con frecuencia de una discapacidad. En un país desarrollado la mitad de la discapacidad está relacionada con la ER.

El camino del progreso

Todos los enfrentados a este problema hemos debido anotar, no sin la habitual resistencia al cambio, una evolución conceptual, pasando por varias etapas.
La primera se puede denominar fase clínica, que duró desde Hipócrates a nuestros días. Al principio el médico se preocupaba por la clínica, es decir, la descripción de aquellos síntomas peculiares. La pregunta era ¿has visto algo así o parecido?. No se tardó en admitir la dificultad de dar una respuesta afirmativa, porque no era suficiente describir el síntoma más llamativo. Para completar el fenotipo fue obligado añadir a los síntomas y signos, los antecedentes personales y familiares y las circunstancias demográficas y ambientales, los resultados del diagnóstico por la imagen, las cifras de los crecientes análisis clínicos, los datos del genoma, epigenoma, proteoma, metaboloma. La historia clínica clásica, la historia por problemas, la historia basada en la evidencia han ido aconsejando la historia electrónica y ésta apoyarse en el reciente concepto de ontología humana.

Más adelante, siempre poco a poco, se pasó a una segunda fase al profundizar en el “porqué”, es decir, en los factores causales, consiguiendo un avance notable en esta etapa etiopatogénica. En ella, para mi generación, fueron descubrimientos impactantes, a mediados del siglo XX, como dije las embriopatías y las cromosomopatías. Sin embargo, el nuevo profesional contempla hoy todo aquello como un capítulo de la historia de las ER y de la medicina en general, transformada por la avalancha de datos genéticos, donde parece comenzar solo el gran cambio, en cuanto solo el 1% del genoma comprende el exoma, o sea, los exones que codifican, llegando a 180.000.

Sin terminar nunca la investigación de las causas, se comprendió que este avance no era suficiente: Era preciso pasar a un tercer periodo definido por una mayor eficiencia y precisión mediante la aspiración hacia un conocimiento global o integral, que hará posible que la persona afecta de ER reciba una atención suficiente. La realidad es que estamos muy lejos de una solución satisfactoria, planteando la ER un reto asistencial y una obligación institucional. Lo que significa, si se quiere tener esta medicina de precisión, a rehacer nuestros conceptos y nuestro trabajo. Así el deseado estudio global, integral o personalizado, insisto, se designa como ontología humana (Chute, Haendel, Robinson, 2018). Es de esperar que la nueva taxonomía de las enfermedades facilitará su estudio y la armonización de la necesaria investigación translacional.

El relieve del grupo de las ER de origen génico es consecuencia lógica del gran avance en Genética, pasando de la época celular o de cromosomopatías (como las trisomías citadas antes) a la molecular o del ADN sean genopatías clásicas (como la acondroplasia) o las más frecuentes delecciones. Adelantaré solamente que su facilidad y su difusión plantean un cambio en los métodos de diagnóstico y vienen a solaparse con el cribado neonatal (prueba del talón). Si éste detecta en el recién nacido más de 30 enfermedades, las pruebas de ADN descubren hasta 2.000 genes patológicos, por ahora. Para ello el moderno laboratorio de genética necesita en la actualidad 6 días y un gasto básico inferior a 10 euros según publicó en los EE.UU el año pasado la revista Time. Sin embargo, aparte el coste de poner en marcha el sistema, obligan a tomar en consideración algunos errores señalados y plantear cuestiones éticas a la hora de aplicar el hallazgo genético en la asistencia. Los avances en epigenética complican algo el tema al destacar los cambios en la expresión del gen, que no son debidos a ninguna alteración en la secuencia del ADN sino al ambiente celular que le rodea y controla mediante la metilación del ADN, la modificación de las histonas y el ARN de poco tamaño con intervención en la expresión de los genes.

Las pruebas efectivamente son cada vez más completas y más rápidas, pero antes de solicitarlas se debería saber qué se pretende obtener con ellas. El síndrome de Down ha pasado en Cataluña de uno por cada 700 recién nacidos a dos de cada10.000, y las malformaciones congénitas en conjunto existentes en el 2% de los recién nacidos, descendieron en España desde el comienzo del nuevo milenio a la mitad, o sea, al 1%, por acciones preventivas, coincidiendo con el diagnóstico prenatal.

En esta vertiente etiológica, en suma, el avance es enorme pero queda mucho por conocer. Se considera resuelto el 35% de la etiología de las ER y en un estudio de “niños con odisea diagnóstica” sólo se pudo resolver el dilema en el 28% (Singleton, Robinson, 2014). Además, por una u otra causa hay todavía un gran capítulo de cuadros donde actúan varios factores causales, son los síndromes poligénicos o multifactoriales, como es la espina bífida, el trastorno del cierre del tubo neural más conocido, también ahora excepcional por el control prenatal. Persisten así mismo síndromes ambientales puros producidos, por ejemplo. por carencia de vitaminas y de oligoelementos, por la acción patógena de distintos teratógenos tóxicos como los metabolitos no tolerados, los insecticidas o las radiaciones, sin olvidar los virus, como el ya recordado de la rubeola, evitable si no se olvida la vacunación (¡) y ahora el zika, causante de microcefalia congénita, cuya vacuna está en ensayo.

Se debe sumar el impacto progresivo de la nueva patología, como son los procesos oncológicos ya mencionados y los trastornos inmunológicos, congénitos como el síndrome de DiGeorge con ausencia del timo y otras inmunodeficiencias, o bien adquiridos como la esclerosis múltiple por desmielinización. Estos progresos en el diagnóstico se pretende en lo posible llevarlos a la práctica lo más pronto posible en cada persona y antes del nacimiento.

Acerca de la conducta diagnóstica

¿ Cual es la pauta diagnóstica clínica que se puede aconsejar? Aunque se trata de procesos excepcionales, me atrevo a decir que no es necesario apartarse demasiado de las normas que emplea el médico clínico cada día. Premisa imprescindible en todo diagnóstico es el “conocimiento previo del problema”. Sólo se diagnostica lo que se conoce y en lo que se piensa. Por tanto, hay que esforzarse en la difícil puesta al día de nuestros conocimientos sobre las enfermedades raras, lo que ciertamente despertará dudas cuando esto se le pide a un clínico, que está agotado por el exceso de trabajo en una asistencia sanitaria mal planificada. Al menos es lo que voy viendo en la pediatría, donde cada vez es más frecuente el síndrome del pediatra (generalmente, la pediatra) quemado. Y siempre que se pueda se intentará un “diagnóstico precoz”. Así se aprovechará un tiempo precioso para el tratamiento y se ahorrará inquietud, ansiedad o sufrimiento al paciente y a su familia.

Habrá dificultades de todo tipo y una manera de adaptarse a ellas, desde el primer contacto, será estableciendo la clásica empatía entre médico, familia y paciente. También poniendo énfasis en la confidencialidad de la consulta. Y por supuesto tener el talante de alguien dispuesto a colaborar en el seguimiento de aquella ER durante años. Se pondrá atención en no retrasar la derivación del caso de ER hacia un centro especializado si es necesario, pero tampoco hacerla de manera sistemática, renunciando de entrada a conocer al paciente y su problema, entre otras razones porque la ER también necesita la atención primaria para los trastornos intercurrentes.

Los métodos de diagnóstico van aumentando de manera impresionante, pero la exploración clínica sigue interesando y dentro de ella se aprovechará al máximo la inspección general, que pondrá en evidencia los posibles defectos físicos menores o las malformaciones mayores ostensibles.En el libro “Manual ilustrado de enfermedades raras” elegimos una sistemática basada principalmente en los hallazgos externos iniciales, aún reconociendo que cada vez será más complicada la tarea de captarlos, describirlos y transmitirlos. Y también porque cada vez se está más lejos del síntoma patognomónico, de modo que un determinado dato se repetirá en numerosas enfermedades. En la obra citada, y elijo un ejemplo oftalmológico en honor del Dr. Simón, se describe la ectopia del cristalino en la enfermedad de Marfan y otras dos. Actualmente se describe en 40 enfermedades. También la genética tiene sus problemas. A lo dicho se puede recordar que una misma alteración del gen puede darse en dos enfermedades totalmente distintas, lo que se conoce bien en oncología. O bien encontrarse una anomalía de una prueba genética que no es seguro producirá en el niño o en el adulto algún problema de salud.
A pesar de todo, el trabajo clínico no se debe abandonar, prestando especial atención a los signos neurológicos y psicológicos, unas veces evidentes, otras mínimos. No obstante esta guía clínica puede fallar. Alguna vez el médico, por mucha experiencia que tenga, se encontrará ante una sintomatología desconcertante: es el “recién nacido enigmático”, que no encaja en ninguno de los síndromes principales. En ocasiones me ocurrió con los llamados errores congénitos del metabolismo.

Reacciones al diagnóstico

La tarea no terminará con poner la etiqueta del diagnóstico. Además de enfrentarse a un tratamiento no rara vez nulo o insuficiente, interesa vencer antes algunas barreras, y una barrera es la misma reacción frente al diagnostico establecido. Esta reacción puede condicionar la evolución. Por ello hay que conocerla y atenderla. Son muy diversas las actitudes: Los padres ante tan mala noticia suelen sufrir un impacto traumático, con peligro de caer en una situación depresiva, de rechazo, desespero o más bien desapego.
Otros, por el contrario, presentan un cuadro de sobreimplicación, manifestado en forma de ansiedad, agresividad o culpabilidad, que asumen o trasladan a lss personas próximas, como el mismo médico. Parecido es el grupo de padres que atosigan al clínico con su insistencia, solicitando de manera repetida todo lo concerniente a la enfermedad rara. A veces la familia mantiene una actitud prolongada de tipo dubitativo, sin aceptar lo conocido hasta el presente, lo que destruye algo imprescindible, la mutua confianza.
Por supuesto también interesa el paciente ¿Cómo recuerdo la reacción del paciente?:
Con frecuencia y dependiendo de la edad, presentaba modificaciones similares a las indicadas para los familiares, en especial la depresión y la sobreimplicación, esto último cuando pasan de la edad pediátrica. Sea una u otra, se tomará nota de la reacción psicológica, para ayudar a la superación.

En cuanto sea posible se le proporcionará información y suficiente orientación sobre el diagnóstico de su trastorno, si hay peligro de transmisión hereditaria y posibilidad de tratamiento, ayudándole a que plantee sus temores y sentimientos. Se estará atento a la forma en que el paciente vive su proceso, unas veces con culpabilidad, otras con hostilidad o inhibición, cuando el ideal es la colaboración. En la adolescencia esta problemática experimenta el conocido proceso de agudización. Igual hay que proceder en otras fases críticas, como el comienzo de la escolaridad.

Pinceladas sobre terapéutica

No hay que delegar todo el trabajo asistencial en los especialistas. La terapéutica básica o general corresponde a todo médico o pediatra con preparación para estar al corriente, en la medida de lo posible, de los aspectos básicos de la ER, a fin de atender la demanda de cuidado y estar al nivel de la esperanza del paciente y su familia. Se puede encargar, en efecto, de misiones generales :
– Pocas veces será tan útil la resiiencia, esa capacidad de resistir los impactos adversos y que podemos estimular con el cultivo de la autoestima, las relaciones afectivas, el sentido del humor, la aceptación del cambio como parte de la vida y mantener una visión optimista y por tanto la esperanza. Recordemos que se van ampliando las relaciones entre el SN y el inmunitario o notable influencia en la salud.

– El médico habitual puede facilitar un tratamiento lo más temprano posible. Por ejemplo, las convulsiones del recién nacido y lactante (como los síndrome de Ohtahara y West), antes de que se deteriore de forma irreversible su cerebro.
– Prestará atención a la calidad de vida y al adecuado soporte psicológico al niño y su familia, procurando atenuar el impacto en la imagen corporal, en la autoestima y en la forma de relacionarse.
– Contribuirá a dar una Información suficiente, impregnada de una valiosa educación sanitaria.
– Tendrá participación básica en los métodos terapéuticos nutricionales y en los físicos como varias técnicas de fisioterapia, así como la estimulación o intervención temprana .
– Y su colaboración parece imprescindible para una unión estrecha entre los distintos especialistas que formen el equipo de enfermedades raras,

Al llegar a la deseable terapéutica específica, por supuesto una buena praxis necesitará el concurso del especializado y a veces del muy especializado, en un centro de referencia, En ocasiones será posible eliminar la causa, como en el caso de una malformación operable (hidrocefalia, por ejemplo). La cirugía ayuda en un número importante de casos, con intervenciones diversas. A veces con cirugía prenatal o durante el parto.

Como es sabido la enfermedad metabólica regresa a veces solo con dieta (fenilcetonuria). Otras graves anomalías del metabolismo curan o mejoran con enzimoterapia ( iduronidasa en Hurler, imiglucerasa en Gaucher, alfa-glucosidasa en Pompe).
O bien es curativa la medicación hormonal (hipotiroidismo, enanismo hipofisario).

Quizá entrará en consideración un “medicamento huérfano”, es decir, un fármaco que hasta ahora se había utilizado poco o nada, intentando aprovecharlo para las ER. Para investigar un nuevo fármaco, dado el bajo número de pacientes y el elevado coste de la síntesis, la industria farmacéutica no muestra gran interés, aunque hay honrosas excepciones. Haría falta insistir en un estímulo legislativo, como la ley que promulgó un presidente en USA y luego asumida en Europa, para conseguir fármacos tan importantes como la hormona de crecimiento, la eritropoyetina, la zidovudina o varios tipos de interferón. Así dejaron de ser “huérfanas de medicación” importantes enfermedades.

El trasplante de hígado, aparte de curar graves hepatopatías (como la atresia de vías biliares) ha mejorado o curado procesos con trastorno inmunológico o metabólico. Igual que el trasplante de médula ósea. Las células madre es la técnica que ha conseguido más éxitos.

El futuro debería ser la terapia génica para modificar o cambiar el gen patológico responsable del trastorno. Un inconveniente añadido es la heterogeneidad genética. Es decir, una misma enfermedad, como la distrofia muscular, puede ser debida a varios tipos de herencia y por tanto a genes diversos. Esta terapia génica ha sido intentada en numerosos procesos, en la mayoría con resultados nulos o transitorios, aunque sigue siendo una de las principales líneas de investigación terapéutica, intentando cambiar el gen patológico por el normal mediante la ayuda de vectores virales y no virales. Un primer resultado duradero se obtuvo en la inmunodeficiencia combinada grave por mutación de un gen en el cromosoma X. En la inmunodeficiencia con defecto de ADA la mejoría fue transitoria. Resultados esperanzadores se han publicado en casos de enfermedad granulomatosa crónica y en la hemofilia (más la de tipo B) y escasos hasta ahora en la fibrosis quística y varias enfermedades metabólicas congénitas. En el campo de la oncología, junto con la genética, se asocia la inmunoterapia: se obtienen linfocitos T del paciente y se les modifica el ADN nuclear en el laboratorio para incluirle un receptor específico para la célula tumoral, que de este modo es destruida con facilidad. Antes se han venido utilizando otras técnicas de inmunoterapia como los diversos anticuerpos monoclonales.

Terminaré recordando las barreras para el progreso terapéutico. Su estudio sería muy extenso, pero la simple mención da un idea de su trascendencia. La primera barrera es la misma complejidad del tema, con la inmensidad de datos a considerar. La siguiente conseguir armonizar la nomenclatura donde ejerce su impacto reciente la ontología humana. Siempre habrá que superar la falta de recursos dado el elevado coste económico de estos estudios, que deben compartir con otras prioridades de diversas áreas de la salud.
Y como siempre, deben ser consideradas las barreras jurídicas, las administrativas y sobre todo los principios éticos.