Neurodesarrollo Humano: cuando la paradoja es el “progreso” – Parte 1
En memoria del Dr Eduardo Quintana
Instituto de Bioética de la ANCMYP
7 de noviembre de 2025
Dra. Elena Rita Passo
Introducción
Situación medioambiental
Neurodesarrollo humano
Neurotoxicidad
Trastornos del neurodesarrollo
Trastorno del espectro autista
La carrera energética
Conclusiones
Hacia dónde vamos
Referencias
“Lo que ahora llamamos progreso no es más que el intercambio de un inconveniente por otro, si deseamos avanzar de verdad, debemos aprender a armonizarnos con las fuerzas de la naturaleza, no a dominarlas.” Nikola Tesla
INTRODUCCIÓN
En las últimas décadas se registra un aumento significativo en la prevalencia de los Trastornos del Neurodesarrollo humano. Tan solo el Trastorno del Espectro Autista registra una incidencia del 1.5 % y se calcula que de proseguir esta tendencia en el año 2035, uno de cada tres niños, presentará alguna manifestación clínica del espectro.
Si bien los factores genéticos influyen en la aparición de la entidad, a lo sumo permiten justificar entre el 15 y 20 % de los casos, pero de ninguna manera, pueden explicar la magnitud del problema.
Se desconoce con exactitud, la causa de esta pandemia silenciosa, que afecta el neurodesarrollo humano, pero se piensa que la exposición medioambiental es un factor determinante. Se puede considerar que la exposición a algunos productos químicos industriales podrían estar involucrados en esta suerte de neurotoxicidad que afecta el desarrollo a nivel mundial y causa además una disfunción cerebral subclínica tan significativa.
Se estudian también otras formas de contaminación ambiental relacionadas con el uso de nuevas tecnologías.
En el presente trabajo, analizaremos desde el punto de vista bioético, la relación entre la aparición de esta abrumadora incidencia y la actividad humana.
SITUACIÓN MEDIOAMBIENTAL
“Nada en la vida es para ser temido, es solo para ser comprendido. Ahora es el momento de comprender más, de modo que podamos temer menos.” Marie Curie
En los últimos 50 años nos hemos convertido en un actor dominante, alterando como nunca el ecosistema, hemos provocado cambios en la biosfera y alterado en consecuencia la biodiversidad. La población de animales de vida silvestre ha disminuido en un 70 % y el hombre, como parte del ecosistema, también sufre el impacto del deterioro.
En una publicación presentada en el año 2006 cuyos autores son los doctores Philippe Grandjean y Philip Landrigan, se identificaron 5 sustancias químicas, resultado de la actividad industrial, como neurotóxicos durante el desarrollo humano: plomo, metilmercurio, arsénico, bifenilos policlorados y tolueno. En ese entonces, otras 200 sustancias fueron identificadas como neurotóxicas en adultos, si bien se desconoce su impacto durante el neurodesarrollo, es posible que sustancias que sean tóxicas en la población adulta también lo sean durante la vida prenatal y la infancia temprana. 1
Se tiene conocimiento que el periodo prenatal es una ventana crítica para la neurotoxicidad y que por otra parte, numerosas sustancias tóxicas pueden atravesar la barrera placentaria y la barrera hematoencefálica.
No existe un nivel de exposición seguro a estas sustancias pero se considera que durante el periodo prenatal y perinatal el niño experimenta niveles de exposición mayores que en una persona adulta ya que tanto la barrera hematoencefálica como los sistemas enzimáticos responsables de la desintoxicación son inmaduros y la demanda energética es mayor.
En su trabajo del año 2006 Grandjean y Landrigan expresan que: “El reconocimiento de estos riesgos ha dado lugar a programas de prevención basados en la evidencia, como la eliminación de plomo en la gasolina. Se sabe que otras 200 sustancias químicas causan efectos neurotóxicos en adultos. A pesar de la ausencia de pruebas sistemáticas, se ha demostrado que muchas otras sustancias químicas son neurotóxicas en modelos de laboratorio. Se desconocen los efectos tóxicos de estas sustancias químicas en el cerebro humano en desarrollo y no están reguladas para proteger a los niños. Los dos principales impedimentos para la prevención de los déficits del neurodesarrollo de origen químico son las grandes deficiencias en las pruebas de neurotoxicidad para el desarrollo de sustancias químicas y el alto nivel de evidencia requerido para la regulación.”
En el año 2014 Grandjean y Landrigan realizan una segunda revisión de las sustancias consideradas neurotóxicas para el neurodesarrollo humano, incorporándose 12 sustancias más y 214 sustancias nuevas en referencia a la toxicidad reportada para la población adulta. 2
Dentro de estos se encuentran: manganeso, fluoruro, solventes tetracloroetileno, plaguicidas, especialmente los organofosforados, los pesticidas (carbamato y permetrina),l fungicidas y un grupo de sustancias conocidas como éteres de difenilo polibromados.
En general, la neurotoxicidad en los adultos se detecta luego de una intoxicación aguda, por ejemplo por una exposición laboral o un intento de suicidio, en cambio, los datos de la neurotoxicidad durante el desarrollo, se obtienen de la información de la exposición de la madre durante el embarazo y del desempeño neuroconductual de la poblacion infantil evaluada años después. 3
Actualmente se cuenta con un conjunto de herramientas como modelos de silicio, animales de laboratorio y estudios celulares que permiten corroborar a través de la investigación de laboratorio la toxicidad de una sustancia química.
NEURODESARROLLO HUMANO
“La creatividad es la fuerza impulsora detrás del progreso humano.” Rita Levi-Montalcini
El desarrollo del sistema nervioso es un proceso extraordinario y sumamente complejo y es la base de la capacidad cognitiva y conductual humana.
El cerebro está compuesto aproximadamente por unos 100.000 millones de neuronas y a su vez, cada una establece unas mil conexiones sinápticas.
Las neuronas con sus conexiones constituyen unidades de procesamiento de información que se integran con otras unidades para formar redes a corta o larga distancia.
El desarrollo comienza poco después de la concepción y el cerebro alcanza la configuración adulta entre los 20 y 25 años.
El desarrollo cerebral continúa en el período postnatal, el homo sapiens comparado con otros primates, presenta un período postnatal más extenso que le permite alcanzar un volumen mayor de la corteza cerebral, sobre todo de las áreas de asociación.
Las capacidades cognitivas específicas del ser humano son el resultado del incremento de algunas áreas corticales y del establecimiento de conexiones que dependen de la prolongación del período en que tiene lugar el neurodesarrollo. 5
Otro tema de importancia, es que tanto la formación como la eliminación de la sinaptogénesis, dura toda la vida. Durante el desarrollo se establecen conexiones sinápticas pero luego como resultado del contacto con el medio ambiente tiene lugar el mecanismo sináptico que permite el aprendizaje y la memoria a largo plazo. Esta es la base de la plasticidad del sistema nervioso.
Etapas del neurodesarrollo:
- Neurulación y formación regional
- Desarrollo neuronal
- Desarrollo sináptico
- Mielinización
Neurulacion:
El cerebro humano conserva el patrón de desarrollo de los mamíferos que se inicia con la constitución de un tubo neural, que en forma gradual adopta una conformación regional.
El sistema nervioso comienza su formación en la etapa de gástrula en la que se distingue la formación del macizo celular interno con tres capas: ectodermo, mesodermo y endodermo.
En el día 18 desde la concepción aparece un ensanchamiento del ectodermo conocido como placa neural. A continuación se produce un hundimiento a lo largo de la placa y se forma el surco neural. Los bordes del surco neural comienzan a elevarse formando los pliegues neurales que terminan uniéndose para constituir el tubo neural. La parte más saliente del pliegue neural se desprende formando la cresta neural. Las paredes del tubo neural dan origen a las neuronas y las células gliales del Sistema Nervioso Central. La cresta neural da origen a las neuronas de los ganglios sensitivos y simpáticos y a las células gliales del Sistema Nervioso Periférico. El Conducto Neural da lugar a la formación de los Ventrículos Cerebrales, el Acueducto de Silvio y el Conducto Central.
Conformación regional
La formación del tubo neural y la conformación regional se deben a la proliferación celular. En el día 20 ya se pueden visualizar tres vesículas, que en forma rápida se transforman en cinco. El prosencéfalo origina los hemisferios cerebrales y el diencéfalo. El mesencéfalo origina los pedúnculos cerebrales. El rombencéfalo da lugar a la formación de la protuberancia, el bulbo y el cerebelo. Mientras que de la región caudal se origina la médula espinal.
El cerebro cuadruplica su masa entre el nacimiento y la edad adulta, este crecimiento no se produce por proliferación neuronal sino que es secundario a los cambios que ocurren en las conexiones: aumento del número y arborización de las dendritas, incremento del número de conexiones sinápticas y a la mielinización de los axones.
Desarrollo Neuronal
Comprende:
- Neurogénesis
- Migración neuronal
- Diferenciación
- Desarrollo axonal
- Desarrollo dendrítico
1. Neurogénesis
La neurogénesis es de gran magnitud hacia la mitad del cuarto mes de gestación, luego el número de células precursoras disminuye drásticamente y casi no se las encuentra en el nacimiento. Se considera actualmente que en el cerebro adulto continúa la neurogénesis en el área del hipocampo y en el bulbo olfatorio.
El ser humano nace casi con la misma cantidad de neuronas que tendrá en la vida adulta, lo que representa una cifra mucho menor que la cifra alcanzada durante el pico de la neurogénesis, en la que se llega a 500.000 millones de neuronas. Esto se debe al proceso de apoptosis, que es una muerte celular programada. La apoptosis puede ser considerada como una estrategia evolutiva que permite el modelaje de las conexiones sinápticas.
En el ser humano, el mayor número de muertes de neuronas, transcurre en el último trimestre del embarazo.
2. Migración neuronal
Las células que forman la corteza cerebral se originan en la zona ventral del tubo neural y desde allí se movilizan hacia la superficie externa. Las seis capas de la corteza cerebral se conforman desde la región interna hacia la externa, por la migración celular que se produce en sucesivas oleadas, atravesando las capas ya constituidas.
La migración también puede ser en sentido lateral y hacia las regiones anteriores y posteriores.
Para su migración las células precursoras se adhieren a las fibras de las células radiales (células de la glía). El cuerpo de las células radiales se encuentra en la región ventral y sus extensiones llegan hasta la superficie marginal. Al finalizar la migración las células radiales desaparecen de la corteza cerebral.
Las moléculas de adhesión tienen una función muy importante ya que permiten la conexión de las células migrantes con las fibras de las células radiales.
En los primates la migración celular finaliza antes del nacimiento, en otros mamíferos como los roedores continúa unas semanas después.
Se han observado defectos en la migración ante la exposición prenatal a la radiación gamma y al consumo materno de alcohol lo que provoca una configuración patológica de la corteza.
También se puede observar una migración patológica en zonas restringidas de la corteza cerebral, como se ha reportado en personas con dislexia, cuyas autopsias mostraron anomalías en el área del lenguaje.
3. Diferenciación neuronal
Se llama diferenciación al proceso por el cual las células precursoras adquieren las características de los distintos tipos, subtipos y su fenotipo definitivo.
Los dos grandes grupos de células del sistema nervioso son las neuronas y las células de la glía.
Las neuronas tienen como función el procesamiento de la información mientras que las células gliales cumplen funciones de sostén, nutrición y de defensa.
El fenotipo de las neuronas está dado por su morfología, los receptores y los neurotransmisores que sintetizan.
Una célula Piramidal tiene un cuerpo muy grande que contiene un aparato metabólico y un axón muy largo para mandar moléculas a distancia. Una célula de Purkinje tiene un árbol dendrítico extenso, que le permite realizar aproximadamente 10.000 conexiones. Este complejo desarrollo permite integrar la información.
El fenotipo celular depende de dos factores de naturaleza molecular. En primer lugar de programas genéticos de diferenciación heredados de la célula precursora y en segundo lugar de las sustancias extracelulares presentes tanto a lo largo del recorrido que realiza la célula durante la migración, como a las sustancias que encontrará en el lugar definitivo. Las sustancias del microambiente celular afectan la expresión de los programas genéticos.
Un ejemplo de esta interacción de factores genéticos y del ambiente local es el de la diferenciación de los neurotransmisores y receptores correspondientes al fenotipo de cada neurona. En algunos casos la síntesis del neurotransmisor está determinada por programas genéticos propios pero en otros casos son las sustancias secretadas por las células con las que hace contacto las que desencadenan la síntesis de uno u otro neurotransmisor.
Este es un ejemplo de la relación entre factores genéticos y el microambiente que rodea a la neurona en el establecimiento del fenotipo celular.
El mismo mecanismo interviene en la conformación de las otras características del fenotipo, por ejemplo, los rasgos morfológicos de las neuronas de cada capa de la corteza cerebral depende en forma crítica de haber podido ubicarse en su capa correspondiente.
Si esto no se produce aspectos de la morfología y conectividad se desarrollan de forma alterada con el consecuente deterioro funcional de esa área.
4. Desarrollo axonal
Los axones comienzan a desarrollarse durante la migración y su crecimiento es rápido, aproximadamente 1 mm por día. Los axones crecen hacia las regiones subcorticales, a otras áreas de la corteza o al hemisferio contralateral. La corteza también recibe axones que llegan desde el tálamo y conectan con las células corticales.
El axón avanza gracias al cono de crecimiento que está formado por un conjunto de extensiones móviles llamadas filopodios y así alcanza a su célula diana. Los axones se aproximan a las células respondiendo a señales químicas. Estas pueden ser de atracción, rechazo o adhesión y están presentes en el microambiente extracelular, en la superficie de otras células, en la superficie de otros axones y también pueden estar en la superficie de la célula diana. En síntesis, estas señales guían al axón hasta su objetivo y cuando lo alcanza comienza la sinaptogénesis.
5. Desarrollo dendrítico
Las dendritas comienzan a formarse cuando las neuronas alcanzan su posición definitiva. Hay dos procesos en el desarrollo dendrítico: la arborización y la formación de espinas. Al comienzo las prolongaciones dendríticas son simples pero luego se tornan densas.
La arborización cursa con el desarrollo de las espinas dendríticas que son regiones de la membrana sobre las que hacen sinapsis los axones.
Las espinas son relieves que hacen contacto con el axón y este emite señales químicas necesarias para la diferenciación dendrítica, que incluye por ejemplo, el tipo de receptores.
La formación dendrítica comienza en la etapa prenatal pero se extiende después del nacimiento, cuando el desarrollo ya se encuentra bajo la estimulación del medio ambiente.
Desarrollo sináptico
Las sinapsis comienzan a configurarse al final del embarazo y dependen al principio de factores genéticos y del microambiente celular. Después del nacimiento y ya en contacto con el medio ambiente, el número de sinapsis crece rápidamente para luego dar lugar a otro proceso conocido como poda sináptica.
La poda sináptica puede ser de gran magnitud, por ejemplo, la que se presenta a los dos años de edad, elimina aproximadamente la mitad de las sinapsis.
Los picos de sinaptogénesis y poda siguen un patrón para cada región de la corteza cerebral.
Por ejemplo:
- La corteza motora primaria y las cortezas sensoriales primarias presentan un pico perinatal y una poda progresiva hacia los dos años.
- La corteza de asociación y las áreas del lenguaje tienen un pico alrededor de los nueve meses de edad y la poda sináptica se presenta hacia los 10 años.
- La corteza prefrontal logra llegar a la densidad sináptica adulta en la adolescencia.
- Las cortezas relacionadas con las habilidades de la cognición social alcanzan la madurez posteriormente.
Durante toda la vida hay formación y poda sináptica, procesos que contribuyen al aprendizaje y a la formación de la memoria.
Mielinización
Es el proceso por el cual, los axones son recubiertos por la vaina de mielina que brinda aislamiento térmico y facilita un aumento de la velocidad de conducción del impulso nervioso.
La mielinización se presenta siguiendo un orden que comienza a los cuatro meses de gestación en la médula espinal y asciende hacia el tronco encefálico, el diencéfalo y el telencéfalo.
En el cerebro ocurre posteriormente y también sigue un orden.
Las áreas motoras y sensoriales primarias comienzan a mielinizarse antes del nacimiento y son las que primero lo completan.
Luego siguen las áreas secundarias de asociación sensorial unimodal y premotora y por último las áreas de asociación frontal y parietal.
La mielinización de la región prefrontal comienza después del nacimiento y continúa aproximadamente hasta los 15 años.
Conclusiones:
- La duración del neurodesarrollo abarca mucho más de lo que se pensaba con anterioridad, incluso algunos autores consideran que se extiende desde la concepción hasta la muerte.
- Hay continuidad entre procesos pre y postnatales. La proliferación y la migración terminan antes del nacimiento mientras otros eventos como por ejemplo la sinaptogénesis duran toda la vida.
- El neurodesarrollo es un fenómeno de plasticidad masiva ya que permite pasar de un organismo unicelular a la conformación de un sistema como el nervioso de gran complejidad.
- El neurodesarrollo es un ejemplo de interacción entre genes y medio ambiente. Esta interrelación implica cambios en la expresión de genes y por lo tanto, en la síntesis proteica.
NEUROTOXICIDAD
“Solo si entendemos, podemos preocuparnos. Solo si nos preocupamos, ayudaremos. Solo si ayudamos, nos salvaremos.”
Jane Goodall
La neurotoxicidad es definida por la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos como un cambio adverso en la estructura y/o función del sistema nervioso central y/o sistema nervioso periférico medido a niveles neuroquímicos, conductuales, fisiológicos o anatómicos. En general esto determina la muerte celular y la aparición de una patología cuantificable. 5
Los mecanismos de neurotoxicidad del desarrollo son:
- Estrés oxidativo (ROS)
- Sistemas de neurotransmisores alterados
- Disrupción neuroendocrina
1 Estrés oxidativo:
Las especies reactivas de oxígeno como los aniones superóxido y los radicales hidroxilo se forman por diferentes mecanismos a nivel cerebral, como por ejemplo la disfunción mitocondrial, ciclos redox y bioactivación de enzimas. Cuando se altera el equilibrio entre la formación y la eliminación, estos procesos pueden transformarse en patológicos. Se registran evidencias de la relación entre el estrés oxidativo y la neurotoxicidad. La acumulación de ROS puede dañar a macromoléculas como el ADN, ARN, lípidos y proteínas.. Esto altera procesos como la expresión génica y la transducción de señales.
El cerebro es muy sensible al estrés oxidativo por su alto contenido de ácidos grasos poliinsaturados que se oxidan muy fácilmente y además presenta altos requerimientos de oxígeno.
El estrés oxidativo inducido químicamente termina provocando la muerte de las neuronas.
Ejemplos de este mecanismo se observan en insecticidas (permetrina, diclorvos), pesticidas organofosforados, plomo, bisfenol A, etc.
La toxicidad inducida por el estrés oxidativo podría ser una factor subyacente de otros factores secundarios como la alteración de la señalización neuroendocrina y de neurotransmisores y la inflamación.
2 Sistemas de neurotransmisores alterados:
Antes de la sinaptogénesis los neurotransmisores regulan numerosos procesos del neurodesarrollo.
La interrupción de estos procesos se relaciona con diversos trastornos del neurodesarrollo.
Por ejemplo, la alteración del circuito de la dopamina se relaciona con el Trastorno por Déficit de Atención con hiperactividad. La hiperserotoninemia guardería relación con el Trastorno del Espectro Aiutista. Otro ejemplo es el de los organofosforados que inhiben la acetilcolinesterasa, provocando una excitabilidad sostenida del Sistema Nervioso Central.
.
3 Disrupción endocrina:
La organización de las redes neuronales depende en gran medida de la señalización hormonal. Las hormonas esteroides intervienen en los procesos de diferenciación, migración, sinaptogénesis y organización sexual específica.
Numerosos estudios se han enfocado en la interrupción de la señalización de estrógenos, andrógenos y hormonas tiroideas en distintos niveles del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal.
La exposición a sustancias químicas que se dirigen a los ejes hipotálamo-hipofisario gonadal y al eje hipotálamo-hipofisario-tiroideo tiene impacto sobre el desarrollo cerebral y el comportamiento. Pueden presentarse cambios en la morfología cerebral sexualmente dimórfica, masculinización o feminización de las vías neuroendocrinas y alteraciones conductuales.
Si bien los estudios de los disruptores endocrinos se han centrado en su acción sobre el hipotálamo, también afectan otras áreas como el hipocampo, relacionado con el aprendizaje y la memoria. La organización del hipocampo está regulada por hormonas (estrógeno, andrógeno y tiroidea) y los procesos de neurogénesis y sinaptogénesis son muy sensibles a las mismas. Por ejemplo, la exposición prenatal al bisfenol A disminuye la densidad y sinapsis en la región CAI del hipocampo debido a cambios en la expresión proteica y receptores de glutamato. Otras regiones sensibles a los cambios hormonales como la corteza, el cerebelo y la amígdala pueden presentar también alteraciones del desarrollo.
También los neurotóxicos y los disruptores endocrinos pueden influir en el desarrollo del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal. En la adolescencia se observa una particular sensibilidad al estrés que se manifiesta en cambios en la estructura cerebral derivada de la alteración de la poda sináptica. Esto lleva a cambios conductuales como problemas de aprendizaje y memoria, depresión y conductas de riesgo.
El estrés materno durante el periodo prenatal puede alterar el nivel plasmático de la corticosterona fetal. En un estudio de laboratorio se verificó que la exposición al bisfenol A induce en cerebros de ratas cambios en la expresión de la corticotropina y el ARNm del receptor de glucocorticoides.
La exposición a disruptores también puede provocar una alteración del sistema inmunológico ya que la microglia es sensible a las hormonas. Las células de la microglía cumplen numerosas funciones: soporte, neuroprotección, equilibrio iónico, modulación sináptica, producción de citocinas y neurotrofinas antiinflamatorias. Estas células participan en la apoptosis, crecimiento de los axones, sinaptogénesis y la migración de células gliales. Una alteración en la migración de la microglía puede afectar la poda sináptica,
Otro tema de importancia es la exposición prenatal al consumo materno de drogas tanto las consideradas lícitas (alcohol, nicotina) como las ilícitas (marihuana, cocaína, anfetaminas, etc).
Es muy difícil estudiar el impacto sobre el neurodesarrollo humano porque parte de la información proviene de la investigación realizada en animales de laboratorio.
Las drogas psicoactivas actúan sobre la neurotransmisión, modulando por ejemplo la actividad de receptores, que ya si bien se expresan en el periodo prenatal, esta es distinta a la que presentan en etapas postnatales. Esta exposición temprana determina cambios tanto en la arquitectura como en la neuroquímica cerebral y ocasionará con posterioridad un déficit neuroconductual.
La capacidad de sintetizar neurotransmisores, sobre todo aminas biógenas, receptores y los circuitos que las expresan comienza en la embriogénesis. Los neurotransmisores aparecen antes de la formación de las sinapsis. 6
Por estudios realizados in vitro y por ingeniería genética en ratones se ha identificado la naturaleza pleiotrópica de la señalización de los neurotransmisores en los procesos del neurodesarrollo.
Dentro de las funciones no sinápticas, la dopamina modula la cinética del ciclo celular y el crecimiento dendrítico, la serotonina regula la proliferación celular y la respuesta de los axones en crecimiento a las moléculas guía, el GABA activa la migración y el glutamato regula los precursores de los oligodendrocitos. Estas regulaciones son la expresión de subconjuntos de receptores en patrones de desarrollo transitorios que median la señalización temprana de neurotransmisores durante el desarrollo.
El alcohol bloquea la actividad del receptor NMDA y aumenta la actividad GABAérgica. Como resultado de la exposición prenatal se observa disminución del volumen cerebral, malformaciones craneofaciales, bajo peso al nacer, déficit cognitivo, disgenesia cortical y muerte celular.
La nicotina activa los receptores nAChR y actúa sobre la acetilcolina. Como resultado de la exposición prenatal se puede observar disminución del peso al nacer, hiperactividad, déficit cognitivo y trastornos emocionales.
La marihuana es la sustancia ilícita más consumida a nivel mundial. Declara su consumo entre el 3 y el 8 % de la población mundial mayor de 15 años y en EEUU el 8,4 % de la población mayor de 12 años. 7
Cada vez hay más estudios que sugieren que el consumo de marihuana afecta la estructura y el funcionamiento cerebral provocando cambios persistentes que se manifiestan en los resultados cognitivos adversos. El componente psicoactivo más importante es el tetrahidrocannabinol que ejerce su función en el sistema cannabinoide endógeno a través de los receptores cannabinoides-1 que se distribuyen en todo el cerebro pero con una mayor concentración en las áreas prefrontal, cerebelosa, temporal y del hipocampo.
Estas áreas tienen funciones cognitivas relacionadas con la función ejecutiva, el procesamiento de las recompensas y la memoria.
La adolescencia es un periodo crítico por los cambios que ocurren en el cerebro adolescente, caracterizados por la plasticidad y los cambios madurativos. Se observa disminución del volumen del hipocampo, la amígdala, el cuerpo estriado y el cerebelo. Disminución del grosor de la corteza orbitofrontal y frontales medias caudales.
El inicio temprano del consumo de marihuana interactúa con el desarrollo cortical en la adolescencia a través de la interrupción de la poda y la plasticidad. Las alteraciones de la memoria asociadas al consumo de marihuana son atribuidas a los efectos de los procesos de poda y mielinización. Se observa a nivel neurocognitivo: déficits en la memoria verbal, la velocidad de procesamiento y el funcionamiento ejecutivo. Por RMN funcional se corrobora hipoactividad en la corteza frontal y temporal e hiperactividad en la región parahipocampal, durante una tarea de aprendizaje. El consumo de marihuana parece afectar el sistema dopaminérgico mesolímbico. Al principio, el rendimiento intelectual se mantiene pero es a través de una activación diferencial, ya que existiría un reclutamiento neuronal adicional.
La cocaína es un psicoestimulante que se une a los transportadores monoaminérgicos, sobre todo dopaminérgicos y evita la captación de monoaminas extracelulares en la célula presináptica, lo que provoca un aumento del neurotransmisor en la hendidura sináptica y una exacerbación de la estimulación de los receptores de dopamina.
La exposición prenatal a la cocaína en modelos animales mostró alteraciones en la proliferación y migración celular. En seres humanos la exposición prenatal a la cocaína puede provocar disfunción conductual semejante a la observada en el Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad, presentando problemas de conducta y dificultad de aprendizaje. Según informes de la National Institute on Drug Abuse de Estados Unidos se registra en adolescentes, expuestos en la vida prenatal, disfunción en el área del lenguaje y de la memoria. El déficit cognitivo y de atención estaría relacionado con la disfunción de la corteza prefrontal y otras áreas corticales que expresan receptores de dopamina y reciben proyecciones dopaminérgicas del mesencéfalo. Los escáneres cerebrales de adolescentes -con exposición previa- sugieren que el funcionamiento en reposo de las áreas implicadas en la atención, planificación y lenguaje pueden diferir de la de los adolescentes no expuestos.
La anfetamina y la metanfetamina revierten la acción de los transportadores monoaminérgicos y aumentan las concentraciones de monoaminas a nivel sináptico. Como resultado de la exposición prenatal estas personas presentan disminución del volumen del hipocampo y del cuerpo estriado, bajo peso al nacer y déficits de aprendizaje.
TRASTORNOS DEL NEURODESARROLLO
“La ciencia es la herramienta más poderosa para mejorar la vida humana.” Rita Levi-Montalcini
El término Trastorno del Neurodesarrollo agrupa a un conjunto amplio y heterogéneo de condiciones de origen multifactorial, de inicio precoz en la vida, de curso crónico, altamente prevalentes, que determinan un déficit de funcionamiento personal y social. 8
Son alteraciones en el Sistema Nervioso Central que pueden presentarse en cualquiera de las fases del desarrollo, que se inicia en la vida intrauterina.
Se caracterizan por:
- Origen multifactorial
- Se detectan en etapas tempranas
- Se manifiestan por dificultades en la adquisición y realización de funciones en una o varias áreas del desarrollo, originando un déficit en el funcionamiento personal y social.
- Prevalencia por sexo ya que se observa una mayor frecuencia en los hombres
- Co-ocurrencia elevada
- Cronicidad
Actualmente existen diferentes clasificaciones y si bien son de utilidad, las mismas son limitadas, ya que no solo existe una comorbilidad muy alta sino además, la superposición fenotípica entre las diferentes presentaciones es marcada.
El “Manual Diagnóstico y Estadístico de Enfermedades Mentales” de la American Psychiatric Association, fue publicado por primera vez en 1952 y ha sido actualizado en diversas oportunidades. La última edición es la DSM 5 del año 2013 y a su vez, también ha tenido actualizaciones.
En el DSM 5 se reconocen siete categorías de Trastornos del Neurodesarrollo (TND):
- Trastornos del desarrollo intelectual
- Trastornos de la comunicación
- Trastorno del espectro autista (TEA)
- Trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH)
- Trastornos del desarrollo motor
- Trastornos específicos del aprendizaje (TAP)
- Otros trastornos del neurodesarrollo
Trastornos del desarrollo intelectual
Se consideran en esta categoría: Discapacidad intelectual, Retraso global deldesarrollo y la Discapacidad intelectual no especificada.
Estas personas presentan tanto deterioro en la función intelectual como en el comportamiento adaptativo (comportamiento conceptual, social y práctico).
Trastornos de la comunicación
Se contempla en esta categoría: Trastorno del lenguaje, Trastorno fonológico, Trastorno de la fluidez de inicio en la infancia (tartamudeo), Trastorno de la comunicación social y el Trastorno de la comunicación no especificado.
Los Trastornos del lenguaje se manifiestan con dificultades persistentes en la adquisición y uso del lenguaje en todas sus formas (hablar, escribir, lenguaje de signos, etc).
El Trastorno fonológico implica una dificultad persistente en la producción del habla que dificulta la inteligibilidad.
El Trastorno de la fluidez (tartamudeo) se manifiesta en la repetición de sílabas, fragmentación de palabras, prolongación de vocales y consonantes.
El Trastorno de la comunicación social, se presenta con dificultades en el uso social de la comunicación verbal y no verbal.
Trastorno del espectro autista
En el DSM 4 el Trastorno del Espectro Autista no formaba parte de los trastornos del neurodesarrollo. Se los conocía como Trastornos Generalizados del Desarrollo, que abarcaban: Trastorno autista, síndrome de Asperger, Trastorno de Rett, Trastorno desintegrativo infantil y el Trastorno del desarrollo no especificado.
En el DSM 5 se anuló esa categoría y se unieron en una única entidad conocida como Trastorno del Espectro Autista.
Trastorno por déficit de atención con hiperactividad
En esta entidad se presentan dificultades en la atención focalizada, observando un patrón de inatención persistente o hiperactividad e impulsividad que ocasiona tanto dificultades en el aprendizaje como a nivel de la interacción social.
Abarca tres categorías: con hiperactividad, con inatención o combinado.
Trastornos del desarrollo motor
En esta categoría se encuentran el Trastorno del desarrollo de la coordinación, el Trastorno de movimientos estereotipados y el Trastorno de tics. Dentro de los Trastornos de tics se encuentran: trastorno de Tourette, Trastorno de tics motores o vocales persistente, Trastorno de tics transitorio y el Trastorno de tics especificado y no especificado.
Trastornos específicos del aprendizaje
En esta categoría se observan tres variantes: la dificultad en la lectura (dislexia), la dificultad en la expresión escrita (disgrafía) y la dificultad en las matemáticas (discalculia).
El abordaje de los trastornos del neurodesarrollo es sumamente complejo y requiere un equipo multidisciplinario.
Es difícil calcular la prevalencia, ya que no se puede establecer si las diferencias se deben a cuestiones metodológicas o si realmente corresponden a parámetros de la población en estudio.
Alrededor del 10 % de la población infantil tiene diagnóstico de algún Trastorno del Neurodesarrollo.
Según las cifras publicadas por la Agencia de Protección Ambiental de Estados Unidos de Norteamérica, los diagnósticos de mayor prevalencia en niños de 5 a 17 años son:
- Discapacidad intelectual: 1 %. Prevalencia estable. Niños 1.5 % y niñas 0.9%
- Trastorno del Espectro Autista: 2.8 %. Prevalencia en aumento. Niños 3.8 % y niñas 1.1 %. Prevalencia sin diferencias según línea de pobreza.
- Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad: 10.7 %. Prevalencia en aumento. Niños 14.6 % y niñas 6.5 %
- Trastorno del aprendizaje: 8.8 %. Prevalencia estable. Niños 10.3 % y niñas 6.3 %
- Trastorno de la comunicación: 5 – 6 % en niños en edad escolar
En cuanto a la etiología los Trastornos del Neurodesarrollo son multicausales y el componente genético está presente y la heredabilidad, entendida como la proporción de la variabilidad fenotípica de una población que puede ser explicada por el genotipo es alta:
Trastorno del Espectro Autista: 70 – 90 %
Trastorno por Déficit de Atención con hiperactividad : 76 %
Trastornos de Tics: 25 – 50 %.
Trastornos del aprendizaje como por ejemplo dislexia: 40 – 60 %
De los aproximadamente 20.000 a 21.000 genes codificantes de proteínas, entre 1000 a 1500 están relacionados en forma directa con el desarrollo del sistema nervioso. O sea, entre el 5 al 7 % de los genes codificantes se encuentran implicados en forma directa con el neurodesarrollo y este porcentaje corresponde a los genes relacionados con la migración celular, la sinaptogénesis, la formación de axones y la mielinización.
Si se consideran genes reguladores como factores de transcripción, epigenética, micro ARNs que no cumplen su función en forma exclusiva en el desarrollo del cerebro pero que participan indirectamente, el porcentaje se incrementa y corresponde al 30 – 40 % del genoma codificante.
En síntesis, entre el 5 – 7 % del genoma codificante está especializado en el neurodesarrollo y entre el 30 – 40 % participa en forma compartida y/o indirecta.
En los seres humanos, el cerebro es el órgano con mayor expresión génica.
La arquitectura genética es muy compleja y por lo tanto es susceptible de presentar numerosas alteraciones.
En primer lugar, se encuentran las mutaciones raras de alta penetrancia en uno o varios genes y las variaciones de copias, que por su selección negativa presentan una baja frecuencia en la población.
Por otra parte, están las variaciones comunes con pequeña magnitud de efecto individual, pasando por variaciones raras, otras alteraciones estructurales y modificaciones genéticas aún no bien caracterizadas.
En la situación más frecuente de una carga compleja de muchas variantes comunes, en su mayoría polimorfismos de un solo nucleótido, cada una implica un pequeño aumento del riesgo de presentar el trastorno.
Por ejemplo, en la dislexia no hay un único gen que la determina sino que hay muchos genes que actúan cada uno contribuyendo con un efecto de pequeña magnitud en su etiología.
Otro análisis se basa en identificar vías moleculares convergentes que agrupan este amplio número de mutaciones genéticas y que permiten explicar similitudes fenotípicas.
Esta convergencia funcional sería válida para comprender los Trastornos del Neurodesarrollo y algunos trastornos psiquiátricos.
Las mutaciones en genes reguladores de la cromatina y factores de transcripción se ubican de forma preferencial entre las causas genéticas más comunes de los Trastornos del Neurodesarrollo.
Es sumamente importante identificar las redes compartidas de regulación génica para establecer una mejor clasificación de los trastornos cerebrales y desarrollar nuevas terapéuticas.
En un estudio reciente realizado por el investigador Hyejung Won y su equipo publicado el 22 de enero 2025 en la revista Cell se comunicó que existen ocho trastornos psiquiátricos que comparten su base genética: TEA, TDAH, Esquizofrenia, Trastorno Bipolar, Sindrome Depresivo Mayor, Sindrome de Tourette, Trastorno Obsesivo Compulsivo y Anorexia. 9
La investigación en genética psiquiátrica ha aportado la información de que las diferencias en el ADN pueden ser de importancia en la aparición de las afecciones. En el año 2019 el Consorcio de Genómica Psiquiátrica identificó en el genoma 136 puntos relacionados con trastornos psiquiátricos, de los cuales 109 eran compartidos.
Estudios recientes permiten diferenciar entre las variantes que afectan a un trastorno en particular, de aquellas que inciden en varios.
Se profundizó el estudio de estos “puntos” para establecer las variantes genéticas. Se analizaron 17.841 variantes dentro de los 136 “puntos” y se descubrió que 683 tienen una influencia en la regulación genética que influye en el neurodesarrollo.
El estudio plantea la existencia de variantes pleiotrópicas, que son las que afectan a varios trastornos y variantes específicas que están asociadas a una entidad específica. Las variantes pleiotrópicas son más sensibles al cambio y más activas, estarían relacionadas con genes relacionados con el funcionamiento cerebral y la conectividad.
A esta complejidad genética se suma una amplia gama de factores ambientales que tienen la capacidad de modificar el neurodesarrollo.
Desde el National Institutes of Health se lanzó hace 10 años una iniciativa con un enfoque en las neurociencias para definir trastornos mentales y acercarse a su etiología neurobiológica. Este marco de trabajo permite desplazar la investigación desde categorías diagnósticas basadas en síntomas hacia biotipos, enfoque que puede facilitar la implementación de diferentes abordajes terapéuticos.
Parte 2
Neurodesarrollo Humano: cuando la paradoja es el “progreso” – Parte 2
